Medizin

Dauerhafte URI für die Sektionhttps://epub.uni-luebeck.de/handle/zhb_hl/2

Listen

Neueste Veröffentlichungen

Gerade angezeigt 1 - 20 von 2670
  • Item
    Einflussfaktoren auf den Verlauf von Symptomen im Rahmen von Post-COVID-19
    (2025) Steinke, Lara Antonia
    Einleitung Ziel dieser Arbeit war die Ermittlung der Prävalenz und Verläufe von anhaltenden Symptomen nach COVID-19 sowie die Untersuchung von Einflussfaktoren auf den Genesungsverlauf unter Beschäftigten im Gesundheitsdienst und in der Wohlfahrtspflege in Deutschland. Material und Methoden Diese explorative, gemischt retro- und prospektive Kohortenstudie mittels Paper-Pencil-Befragung erfolgte unter Versicherten der Berufsgenossenschaft für Gesundheitsdienst und Wohlfahrtspflege (BGW) mit einer SARS-CoV-2-Infektion im Jahr 2020. Auf die Baselinebefragung im Februar 2021 folgten zwei Follow-up-Befragungen nach acht bzw. 13 Monaten. Erfragt wurden demografische Daten, Informationen zur Akuterkrankung sowie zu anhaltenden Symptomen. Zur Darstellung des Genesungsverlaufs wurden Kaplan-Meier-Kurven erstellt. Einflussfaktoren auf das Persistieren von Symptomen wurden mit multivariaten Cox-Regressionen geprüft. Ergebnisse Von den 4 325 angeschriebenen Personen nahmen 2 053 an der Baselinebefragung teil (Rücklauf: 47 %). 1 810 Personen wurden in die Analysen eingeschlossen. Die häufigsten persistierenden Symptome zu allen drei Befragungszeitpunkten waren Müdigkeit und/oder Erschöpfung, Konzentrations- und/oder Gedächtnisprobleme sowie Kurzatmigkeit. Nach zwölf Wochen berichteten noch 76 % (95-%-Konfidenzintervall [95-%-KI]: 74-78 %) von Symptomen, nach 18 Monaten waren es noch 67 % (95-%-KI: 65-69 %). Signifikante Risikofaktoren für persistierende Symptome waren das weibliche Geschlecht (Hazard Ratio [HR] = 0,72; 95-%-KI: 0,58-0,88), ein Alter von über 50 Jahren (HR = 0,63; 95-%-KI: 0,50-0,78), eine höhere Anzahl an Vorerkrankungen sowie eine höhere Anzahl an schweren Akutsymptomen. Auch respiratorische und hormon-metabolische Vorerkrankungen sowie schwere Kurzatmigkeit, Geruchs- und/oder Geschmacksstörungen, Müdigkeit und/oder Erschöpfung und Konzentrations- und/oder Gedächtnis-probleme während der akuten COVID-19-Erkrankung reduzierten die Genesungswahrscheinlichkeit. Im Vergleich zu anderen Berufen hatte die ärztliche Tätigkeit einen protektiven Effekt (HR = 1,4; 95-%-KI: 1,11-1,80). Diskussion Über ein Jahr nach COVID-19 berichtete ein Großteil des befragten Gesundheitspersonals von anhaltenden Symptomen. Dieser hohe Anteil unterstreicht die Bedeutung der Langzeitfolgen der COVID-19-Pandemie für die öffentliche Gesundheit sowie die Notwendigkeit geeigneter Therapie- und Rehabilitationskonzepte, insbesondere für betroffenes Gesundheitspersonal
  • Item
    Theoretisch benötigte Kompetenzen von Allgemeinärzten/Allgemeinärztinnen bei der Versorgung von Familien in Wochenbett
    (2025) Knobloch-Maculuve, Joana
    Hintergrund: Durch den Hebammenmangel in Deutschland ist eine flächendeckende Grundversorgung für junge Familien im Wochenbett nicht immer gewährleistet. Es liegt daher nahe, dass Fachärzte/Fachärztinnen für Allgemeinmedizin, die als erste Ansprechpartner für alle gesundheitlichen Fragen in unserem System fungieren, zukünftig häufiger mit Fragestellungen zum Thema Wochenbett konsultiert werden. Ziel dieser qualitativen Studie war es daher, zentrale Kompetenzen für die Versorgung von Familien im Wochenbett zu explorieren. Methoden: Hebammen wurden zur ihrer Wochenbetttätigkeit mit Hilfe eines semistrukturierten Fragebogens befragt. Anschließend wurden die Interviews nach Mayring ausgewertet. Ergebnisse: Es wurden Interviews mit 25 Hebammen durchgeführt, die durchschnittlich 45 Jahre alt waren. Wissen über die (patho)physiologischen Vorgänge von Mutter und Kind während der Wochenbettzeit, eine supportive Grundhaltung und Zeit sind wichtige Elemente der Arbeit mit jungen Familien im Wochenbett. Darüber hinaus sind Kompetenzen zu psychosozialen Themen zu erlangen. Schlussfolgerung: Ein Kompetenzerwerb für die Wochenbettarbeit erscheint für Fachärzte/Fachärztinnen für Allgemeinmedizin sinnvoll. Dabei sollte u.a. eine gute Vernetzungsstruktur mit anderen Gesundheitsberufen aufgebaut werden.
  • Item
    Mammakarzinom
    (2017) Bauer, Julia
  • Item
    Effektivität und Sicherheit der kryobasierten Katheterablation bei Vorhofflimmern
    (2025) Inderhees, Tim
    Zielsetzung: Die kryobasierte Pulmonalvenenisolation ermöglicht eine zuverlässige und anhaltende Isolation der Pulmonalvenen bei der Behandlung des symptomatischen Vor- hofflimmerns (VHF). Das kürzlich auf dem Markt eingeführte POLARx-Ablationssystem bietet neue Eigenschaften, die zu einer verbesserten Sicherheit und Effektivität führen können. Der Forschungsschwerpunkt dieser Arbeit liegt auf dem Vergleich des POLARx- Systems mit dem etablierten Arctic Front Kryoballon im Hinblick auf die Sicherheit und die akuten Ablationsegebnisse. Methoden und Ergebnisse: 103 konsekutive Patientinnen und Patienten mit paroxys- malen oder persistierenden VHF, die eine Kryoablation mit dem POLARx-System erhal- ten haben, wurden mit 102 zuvor mit dem Arctic Front Kryoballon der 4. Generation (AF-CB4) behandelten Patientinnen und Patienten verglichen. Insgesamt wurden 412 (POLARx) und 404 (AF-CB4) Pulmonalvenen identifiziert, wovon, bis auf eine in der POLARx-Gruppe, alle erfolgreich isoliert wurden. Es konnte ein signifikater Unterschied in der mittleren minimalen Ballontemperatur (POLARx: -56.1 ± 8.3°C vs. AF-CB4: -46.9 ± 10.1°C, p < 0,0001) festgestellt werden. Eine Echtzeit-Time-to-Isolate (TTI) konnte in 71% in der POLARx-Gruppe und in 46% in der AF-CB4-Gruppe erfasst werden (p < 0,001). Die mittlere Prozedurzeit war vergleichbar: POLARx: 54.5 ± 17.1 min vs. AF- CB4 59.4 ± 18.6 min, p = 0.0509. Die Fluoroskopiezeit in der POLARx-Gruppe war signifikant niedriger (POLARx: 9,3 ± 4,3 min vs. AF-CB4: 12,5 ± 9,3 min, p = 0,0018). Es konnten keine Unterschiede bei den periprozeduralen Komplikationen festgestellt wer- den. Schlussfolgerung: Der neue POLARx Kryoballon zeigt eine vergleichbare Effektivität und Sicherheit im Vergleich zum etablierten AF-CB4. Es konnte häufiger eine Echtzeit- TTI registriert werden und es wurden signifikant niedriger Ballontemperaturen erreicht.
  • Item
  • Item
  • Item
  • Item
  • Item
  • Item
    Molecular pathogenesis in the initiation and progression of colorectal cancer
    (2025) Alhosani, Faisal Hassan
    Colorectal cancer (CRC) cases are among the third most common malignancies worldwide and a leading cause of cancer-related mortality. CRC is typically classified into precursor lesions such as adenomas, high-grade dysplasia, or carcinoma in situ, and malignant forms like adenocarcinomas, reflecting the progressive nature of colorectal tumorigenesis.. The incidence and mortality rates are reflected at the national level, with CRC being the deadliest cancer among males in the United Arab Emirates (UAE). The specific etiology of CRC is still largely unclear. However, Researchers generally agree that the primary contributors to colorectal cancer include genetic predisposition, dietary patterns, particularly those high in processed or red meats, and underlying non-cancerous conditions such as inflammatory bowel disease, as well as lifestyle factors like smoking, excessive alcohol consumption, physical inactivity, and obesity.. In particular, dysregulation of the nuclear factor- κB (NF-κB) pathway is thought to play a highly complex role in CRC. The CARD11-BCL10- MALT1 (CBM) signalosome complex is critical for NF-κB activation in lymphocytes, particularly T and B cells. The CARD11 gene is a crucial part of this complex and is also speculated to be involved in CRC onset and development. However, the specific CARD11 effects in CRC are poorly researched compared to other cancers. Thus, this study aimed to elucidate how CARD11 overexpression exacerbates the prognosis of CRC. To identify the cellular pathways influenced by CARD11, transcriptomic analysis was carried out on CARD11– overexpressed HCT-116 and HT-29 CRC cell lines alongside empty vector- transfected cell lines. Furthermore, transcriptomic data was compared from adenoma and carcinoma CRC patients with low- CARD11 (CARD11-) and high- CARD11 (CARD11+) expression. The results indicated that CARD11 plays a key role in CRC progression. Absolute GSEA (absGSEA) on HCT-116 transcriptomics data revealed that CARD11 overexpression promotes cell growth and tissue remodeling and enhances immune response. Key genes co- expressed with CARD11, such as EP300, KDM5A, HIF1A, NFKBIZ, and DUSP1, were identified as mediators of these processes. In the HT-29 cell line, CARD11 overexpression activated pathways involved in chemotaxis and extracellular matrix (ECM) organization, marked by IL1RN, MDK, SPP1, and chemokines like CXCL1, CXCL3, and CCL22, which were shown to contribute to the more invasive stage of CRC. In patient samples, adenoma patients exhibited increased expression of genes associated with the tumor immune microenvironment, such as IL6ST, collagen family members, and CRC transition markers like GLI3 and PIEZO2 Transcriptomics analysis indicated distinct expression profiles in both cell lines with CARD11 overexpression. The analysis showed there were relatively more genes upregulated in HCT-116 compared to the HT-29 cell line, indicating that CARD11 overexpression has a more pronounced effect on the HCT-116. While HT-29 maintained a more stable expression pattern, HCT-116 showed significant activation of pathways related to immune responses.in CARD11+ adenoma patients. Carcinoma patients showed a dramatic increase in the expression of MAPK8IP2 in CARD11+ carcinoma patients alongside other cancer-related genes, including EMB, EPHB6, and CPEB4. For the various stages of CRC study, the transcriptional co-regulatory mechanisms pathway exhibited differentially expressed genes (DEGs) in the adenocarcinoma cohorts. These included CEBPZ, MED10, and PAWR. In contrast, SIRT6, ARRB1, TADA2A, CTBP1, and CTBP2 were upregulated genes in adenoma samples. The protein kinase functional pathways exhibited downregulation of OBSCN, ERN1, ERN2, and CAM2KG genes in the adenocarcinoma cohorts. In conclusion, this study reveals CARD11 as a key regulator in colorectal cancer progression, influencing diverse pathways tied to immune modulation, ECM remodeling, and tumor invasiveness. Besides stage-specific transcriptomic profiling, these findings highlight distinct molecular patterns between adenoma and carcinoma, providing a deeper understanding of CRC pathogenesis and affirming the value of CARD11 as both a biomarker and a potential therapeutic target.
  • Item
  • Item
    Immunmodulation der chronischen Otitis media
    (2025) Leffers, David Franz Lothar
    Die chronische Otitis media stellt eine der häufigsten Erkrankungen des Ohres dar und ist somit einer der wichtigsten Gründe für einen erworbenen und vermeidbaren Hörverlust. Die klinische Manifestation reicht vom Hörverlust über vestibuläre Dysfunktion und Fazialisparese bis hin zu intrakraniellen Komplikationen mit letalen Folgen. Die Pathogenese ist bis heute nicht vollständig geklärt, und es wird derzeit von einer multifaktoriellen Ätiologie ausgegangen. Eine wesentliche Rolle kommt hierbei dem angeborenen Immunsystem und seiner Reaktion auf Pathogene zu. Die häufigsten bakteriellen Erreger einer akuten Otitis media sind Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae bzw. Pseudomonas aeroginosa und Staphylococcus aureus bei Chronifizierung, vorausgegangene virale Infektionen der oberen Atemwege erhöhen die Inzidenz einer Otitis media und anschließende Chronifizierung. Die fortschreitenden entzündlich-destruierenden Prozesse führen hierbei zur Zerstörung sensibler Strukturen des Mittelohres sowie darüberhinausgehend umgebender Strukturen. Die derzeitige Therapie der chronischen Otitis media besteht aus topischen und systemischen Antibiotika, Verbesserung der Mittelohrbelüftung durch Paukenröhrchen und schlussendlich einer sanierenden mikrochirurgischen Ohroperation. Auf Grund der zentralen Bedeutung des angeborenen Immunsystems in der Pathogenese der chronischen Otitis media untersuchten die folgenden 3 Arbeiten die Netzwerke des angeborenen Immunsystems der Mittelohrschleimhaut im Hinblick möglicher neuer immunologischer Therapieansätze. Die Untersuchungen erfolgten an Mausmodellen, menschlichen Gewebeproben und Zellkulturen menschlicher Mittelohrschleimhaut. Hierbei kamen histologische und immunhistochemische Untersuchungen, Gen-Microarray, MTT-Assay und PCR-Diagnostik zur Anwendung. Die erste Arbeit widmete sich der Rolle von TNFα in chronischer Otitis media epitympanalis (Cholesteatom). In die Untersuchung wurden sowohl ein TNF-defizientes Mausmodell als auch die Analyse der Expression von Genen und Effektormolekülen der TNFα-Signalkaskade an menschlichen Gewebeproben eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass TNFα sowohl inflammatorisch als auch apoptotisch reguliert und somit einen möglichen Ansatzpunkt für eine gezielte medikamentöse Therapie darstellen könnte. Dieser Arbeit schloss sich eine umfassendere Untersuchung der verschiedenen Netzwerke des angeborenen Immunsystems an. Neben verschiedenen Mausmodellen und weiterer Genexpressionsanalysen erfolgten Untersuchungen an einer Zellkultur menschlicher Mittelohepithelzellen. Die resultierende Darstellung des komplexen Netzwerks des angeborenen Immunsystems ermöglicht die Erklärung von Unterschieden im Erscheinungsbild der chronischen Otitis media und Ansatzpunkte für mögliche weitere pharmakologische Therapien. Die dritte Arbeit fokussierte sich auf die Prozesse des angeborenen Immunsystems in Bezug auf das Epithel des Mittelohres als erste Abwehrbarriere. Es konnten, basierend auf den entwicklungsgeschichtlich divergenten Ursprüngen, Unterschiede in der Transformation und Verteilung von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems dargestellt werden. Das Epithel könnte damit die entscheidende Schaltstelle für pharmakologische Therapieansätze darstellen. Erfolgreich konnten mit diesen Arbeiten wichtige Signalwege des angeborenen Immunsystems der Mittelohrschleimhaut in Folge eines Pathogenkontakt dargestellt werden. Dieses regulatorische Netzwerk mit seinen aktivierenden und hemmenden Steuerungsmechanismen bietet eine vielfältige Möglichkeit für pharmakologische Therapieansätze um entzündungsfördernde Signale zu reduzieren oder die negative Regulation zu verbessern.
  • Item
  • Item
    Die Diagnostic Yield der Chromosomenanalyse und Array-CGH-Analyse bei Patient*innen mit Entwicklungsstörung
    (2025) Birgel, Friederike
    Kinder, die im Vergleich zu Gleichaltrigen Meilensteine der Entwicklung nicht erreichen, haben eine Entwicklungsstörung. Dieser kann eine genetische Ursache zugrunde liegen. Die humangenetische Standarddiagnostik von Patient*innen mit unklarer Entwicklungsstörung beinhaltet unter anderem die Chromosomenanalyse und die Array- CGH. Für beide Verfahren wurde die Diagnostic Yield berechnet und mit der aus der Literatur entnommenen Diagnostic Yield der Genomanalyse verglichen. Insgesamt wurden 290 Chromosomenanalysen und 385 Array-CGH, die 2021 am Institut für Humangenetik der Universität zu Lübeck durchgeführt wurden, eingeschlossen. Es fiel auf, dass der Großteil der Kohorte männlichen genetischen Geschlechts ist. Patient*innen, bei denen eine (wahrscheinlich) pathogene CNV identifiziert wurde, haben im Vergleich zu der Gesamtkohorte häufiger eine syndromale Entwicklungsstörung. Als (wahrscheinlich) pathogen gewerteten CNV sind meist größere Deletionen, während innerhalb der VUS kleinere Duplikationen überwiegen. Im Rahmen der Recherche wurden zwei der Array- CGH-Befunde, die zunächst als VUS gewertete worden waren, als wahrscheinlich pathogen identifiziert. Insgesamt ist die Diagnostic Yield der Chromosomenanalyse 1,03 % (95 % CI; -0,13 % - 2,19 %), die der Array-CGH 9,87 % (95 % CI; 6,89 % - 12,85 %). In der Literaturrecherche ergab sich eine Diagnostic Yield von 21% bis 63 % für die Genomanalyse. (35) Zusammenfassend weisen mehr Jungen als Mädchen eine Entwicklungsstörung auf. Liegen Fehlbildungen vor, erhöht dies die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer pathogenen CNV. Deletionen werden aufgrund eines ausgeprägteren Phänotyps eher als pathogen gewertet als Duplikationen. Durch Kombination von Chromosomenanalyse und Array-CGH kann bei etwa 10,9 % der Patient*innen mit unklarer Entwicklungsstörung eine genetische Ursache identifiziert werden. In mindestens doppelt so vielen Fällen ergibt sich durch die Genomanalyse eine Diagnose. Daher wird die Genomanalyse wahrscheinlich die Chromosomenanalyse und Array-CGH als Erstliniendiagnostik ablösen. Bis dahin ist die Array-CGH weiterhin eine geeignete Diagnostikmethode für die unklare Entwicklungsstörung, die Chromosomenanalyse hingegen obsolet. Beide Diagnostikmethoden bleiben eine zielführende Erstliniendiagnostik zur Abklärung von Verdachtsdiagnosen und können die Genomanalyse bei Indikationen, für die sie derzeit nicht geeignet ist, ergänzen.
  • Item
    Einfluss der Expression von Serpin B2, Ki-67 und EGFR auf das Überleben von Patienten mit einem Rezidiv eines Plettenepithelkarzinoms der Mundhöhle
    (2025-09-22) Taubitz, Clara
    Krebs in der Mundhöhle gehört zu den zehn häufigsten Krebserkrankungen der Welt, wobei über 90% dieser soliden Tumore Plattenepithelkarzinome sind. Etwa 20% der Patienten entwickeln ein lokoregionäres Tumorrezidiv, was der häufigste Grund für ein tumorbedingtes Versterben ist. Aktuelle Standardtherapien beinhalten die chirurgische Resektion sowie adjuvante Strahlen- und/oder Chemotherapie, zunehmend stehen aber Immuntherapien und immunologische Marker im Zentrum der Forschung. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss der Expression der Markerproteine SERPIN B2, Ki-67 und EGFR in rezidiviertem Tumorgewebe auf die post-Rezidiv-Überlebenswahrscheinlichkeit zu untersuchen. Die Untersuchung wurde mithilfe einer prospektiv geführten Untersuchungskohorte von 94 Patienten vorgenommen, die zwischen 1992 und 2019 mit einem nicht-metastasierten Primärtumor des oralen Plattenepithelkarzinoms in der Mund-, Kiefer-, und Gesichtschirurgie der Universität zu Lübeck diagnostiziert wurden und im Verlauf einen lokoregionären Rezidivtumor entwickelten. Tumorgewebeproben wurden immunhistochemisch unter Verwendung der Bildanalysesoftware Qupath in Kombination mit einer automatisierten H- Score-Berechnung durchgeführt. Die Überlebensanalysen erfolgten mittels Kaplan-Meier- Methode und der Log-Rank-Test. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten mit einer erhöhten SERPIN B2-Expression ein signifikant besseres post-Rezidiv-Gesamt- und krankheitsfreies Überleben hatten (p = 0,0027 bzw. p = 0,0035). Anders als anhand des aktuellen Standes der einschlägigen Literatur zu erwarten war, zeigten erhöhte Ki-67- und EGFR-Expressionen keinen signifikanten Einfluss auf die post-Rezidiv-Überlebenszeit. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Bedeutung von SERPIN B2 für das Überleben von Patienten mit rezidiviertem oralen Plattenepithelkarzinom. Sie werfen zudem die Frage auf, ob sich das Tumorverhalten zwischen Primär- und Rezidivtumor verändert. Es besteht die Annahme, dass sich die gängigen Marker Ki-67 und EGFR in rezidiviertem Tumorgewebe anders auf die Überlebenszeit der Patienten auswirken als bisher angenommen. Aufgrund der hohen Rezidivrate des oralen Plattenepithelkarzinoms sollte in künftigen Studien in Frage gestellt werden, inwieweit sich die Tumorbiologie zwischen Primär- und Rezidivtumoren unterscheidet. Zukünftige Studien könnten auch den prognostischen Wert von SERPIN B2 und der weiteren Komponenten des uPA-Signalweges sowie deren Rolle in der Chemoresistenz und Strahlentherapie des oralen Plattenepithelkarzinoms untersuchen.
  • Item
    Mechanismen der Modulation Nozizeptor-spezifischer NaV1.8-Kanäle durch reaktive Sauerstoffspezies
    (2025) Kremer, Lasse Jon
    Spannungsabhängige Natriumkanäle (NaV-Kanäle) sind für die Initiierung und Fortleitung von Aktionspotenzialen verantwortlich. In nozizeptiven Neuronen ist dies unter anderem der Subtyp NaV1.8. Im Vergleich zu anderen NaV-Subtypen zeigt NaV1.8 eine erhöhte Anfälligkeit gegenüber der Oxidation durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Die Oxidation durch ROS resultiert in persistierenden, nicht-inaktivierenden NaV1.8-Strömen. Dies kann zu einer veränderten Erregbarkeit nozizeptiver Neurone führen und somit die Schmerzwahrnehmung beeinflussen. In diesem Zusammenhang stellte sich die Frage, welche Mechanismen der erhöhten ROS-Sensitivität von NaV1.8 zugrunde liegen. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der quantitativen Beschreibung der Auswirkungen von ROS auf das Schaltverhalten der NaV1.8-Kanäle sowie der Identifikation von Eigenschaften der NaV1.8-Kanäle, die mit ihrer erhöhten ROS- Sensitivität in Zusammenhang stehen. Für eine vergleichende Untersuchung wurden die deutlich weniger ROS-sensitiven NaV1.4-Kanäle herangezogen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden NaV1.8- und NaV1.4-Kanäle sowie davon abgeleitete Kanalchimären und -mutanten in neuronalen Zellkulturen exprimiert. Die elektrophysiologischen Untersuchungen wurden unter Anwendung der Patch- Clamp-Technik durchgeführt. Das Schaltverhalten der Kanäle wurde vor, während und nach ROS-Exposition analysiert. Nach Applikation von ROS zeigte sich der Inaktivierungsverlust von NaV1.8 im Vergleich zu NaV1.4 um den Faktor 10 erhöht. Die Ergebnisse weiterer Experimente führten jedoch nicht zu einer Eingrenzung der ROS-Sensitivität auf einzelne Kanaldomänen. Vielmehr zeigte sich, dass der Inaktivierungsverlust infolge der ROS-Applikation sehr wahrscheinlich auf das Zusammenspiel aller vier Domänen zurückzuführen ist. Das Methionin im IFM-Linker (in rNaV1.8: M1436) ist verantwortlich für etwa ein Drittel der ROS-Sensitivität von NaV1.8. Die beiden Methioninreste im IFM-Rezeptor (in rNaV1.8: M1601/M1602) sind im Gegensatz zu NaV1.4 für die ROS-Sensitivität von NaV1.8 nicht von Bedeutung. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die ROS-Sensitivität von NaV1.8 und NaV1.4 vom Schaltzustand der Kanäle abhängig ist. In der inaktivierten Konformation waren die untersuchten Kanäle deutlich weniger ROS-sensitiv als in der geschlossen- deaktivierten Konformation. Die Analyse des Schaltverhaltens der untersuchten Wildtypkanäle und Kanalchimären ergab eine Korrelation zwischen Inaktivierungskinetik und ROS-Sensitivität. Die Ergebnisse legen nahe, dass langsam-inaktivierende NaV-Kanäle eine höhere ROS-Sensitivität aufweisen als schnell-inaktivierende NaV-Kanäle. Diese Korrelation lässt die Interpretation zu, dass die intrinsischen Inaktivierungseigenschaften der NaV-Kanäle für die ROS- Sensitivität bestimmend sind.
  • Item
  • Item
  • Item
    Innovative anti-IL-33 receptor blocking
    (2025-07-28) AL-Sheakly, Baraa Khalid Salah
    Severe asthma remains a critical healthcare challenge due to its complex pathophysiology and poor response to corticosteroids. IL-33, a potent alarmin, plays a central role in promoting airway inflammation through its receptor, ST2. Targeting the IL-33/ST2 axis is emerging as a promising therapeutic strategy for severe asthma. While monoclonal anti-ST2 antibodies such as astegolimab show potential in severe asthma, their high cost, limited tissue penetration, and immunogenicity highlight the need for innovative alternatives. This study addresses these limitations by developing novel anti-ST2 nanobodies and evaluating their therapeutic potential through intrapulmonary delivery, which offers localized treatment with superior tissue penetration, reduced side effects, and enhanced efficiency. Mechanistic studies revealed that IL-33/ST2 signaling drives steroid hypo-responsiveness by activating MAPK/ERK and NF-κB pathways and disrupting the GRα/GRβ balance. To counteract these effects, we generated a high-affinity anti-ST2 nanobody library using phage display technology. NB7, the top-performing nanobody, demonstrated exceptional binding specificity and affinity for ST2. Functional evaluations in primary human lung epithelial cells confirmed NB7's ability to block ST2, reduced MAPK/ERK and NF-κB activation, and suppress key pro-inflammatory cytokines, including IL-17 and IL-8. Notably, NB7 restored the GRα/GRβ balance and reversed steroid hypo-responsiveness in vitro. In vivo, intrapulmonary delivery of NB7 demonstrated enhanced localized action, significantly reducing airway inflammation, mucus production, and cytokine levels, while improving lung mechanics and restoring steroid responsiveness with lower systemic exposure and side effects. NB7 demonstrated superior efficacy to astegolimab across multiple parameters at a lower dose. This research is the first to develop anti-ST2 nanobodies that specifically target the IL-33 receptor and evaluate their efficacy via intrapulmonary delivery compared to monoclonal antibodies. By addressing key limitations of existing therapies, this study offers a transformative and localized approach to improving the management of severe asthma.
  • Item

KONTAKT

Universität zu Lübeck
Zentrale Hochschulbibliothek - Haus 60
Ratzeburger Allee 160
23562 Lübeck
Tel. +49 451 3101 2201
Fax +49 451 3101 2204


IMPRESSUM

DATENSCHUTZ

BARIEREFREIHEIT

Feedback schicken

Cookie-Einstellungen