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    Einsatz und Ergebnisse von unterschiedlichen Zugangs- und Verschlussformen bei der perkutanen Koronarintervention nach ST-Strecken-Elevations-Myokardinfarkt
    (2025) Schmidt, Ida
    Die PTCA ist bei Patienten mit STEMI die First-Line-Therapie und wird stetig weiterentwickelt. Der radiale Zugangsweg wird immer weiter etabliert. Das Ziel dieser Studie war es, die Unterschiede der verschiedenen Zugangswege sowie Verschlussformen bei der Herzkatheterprozedur in einem großen klinischen Register zu untersuchen. Hierfür wurden alle Patienten des Bremer-STEMI- Registers von 2013-2020 (n=5925) in Gruppen eingeteilt und analysiert. Die Patienten mit radialem Zugangsweg waren jünger und hatten häufiger Diabetes mellitus sowie erhöhtes Körpergewicht; in der Gruppe mit radialem Zugangsweg befanden sich weniger Patienten im kardiogenen Schock. Die radial durchgeführte PTCA war seltener nicht-erfolgreich, es traten im Anschluss seltener Blutungen an der Punktionsstelle auf und die 1-Jahres-Mortalität war geringer als bei femoraler Punktion. Diese Ergebnisse blieben auch nach Adjustierung in multivariaten Analysen bestehen. Patienten mit einem Verschlusssystem waren meist älter und wiesen häufiger Risikofaktoren wie Adipositas und/oder Diabetes mellitus auf. In der Gruppe der Patienten mit Verschlusssystemen wurden in der univariaten Analyse erhöhte postprozedurale Blutungsraten an der Punktionsstelle sowie eine erhöhte intrahospitale Mortalität festgestellt. Nach Adjustierung für prognostisch relevante Patientencharakteristika in der multivariaten Analyse zeigte sich aber keine Unterlegenheit der Verschlusssysteme gegenüber der manuellen Kompression. Zusammengefasst zeigen die Analysen diese „real-world“ Registers, dass sich der radiale Zugangsweg bei Patienten mit STEMI immer weiter etabliert und mit einer Reduktion von Blutungen und Mortalität verbunden ist. Verschlusssysteme sind bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko eine Alternative zur manuellen Kompression der Punktionsstelle.
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    Reproduzierbarkeit von 4D Fluss MRT
    (2025) Nowak, André
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    Auswirkungen der Komplementfaktoren C3a und C5a auf die endotheliale Glykokalyx im Rahmen des akuten Myokardinfarkts
    (2025) Löning, Samuel
    In der vorliegenden Arbeit werden die Auswirkungen der Komplementfaktoren C3a und C5a auf die endotheliale Glykokalyx im Rahmen des akuten Myokardinfarkts untersucht. Die Glykokalyx ist die negativ geladene, bürstenartige Schicht, die das Endothel aller Gefäße im menschlichen Körper bedeckt. Sie spielt eine zentrale Rolle als Barriere zwischen Blut und Gewebe und hat einen großen Einfluss auf die Steuerung von Körperfunktionen, wie die Blutdruckregulation und Immunantwort. Im Rahmen von Ischämie/Reperfusion, wie es sie im Fall eines akuten Myokardinfarktes gibt, können zahlreiche lokale und systemische Schäden beobachtet werden. Einige von ihnen betreffen die endotheliale Glykokalyx. Dies geschieht u.a. durch Freisetzung von Zytokinen. Eine weitere Folge ist die systemische Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit dem Komplementsystem und daraus resultierender Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a. Diese führen zu einem messbaren Endothelschaden. Zum ersten Mal wurden in dieser Arbeit die Konformation und nanomechanischen Eigenschaften der Glykokalyx nach Schädigung durch C3a und C5a quantifiziert. Dazu wurde die Konformation mittels Rasterkraft-Mikroskopie (Atomic-Force-Microscopy, AFM) bestimmt. Funktionelle Schäden wurden zudem mittels Messung der immunvermittelten Monozytenadhäsion quantifiziert. Dies erfolgte mittels Monozyten-Adhäsions-Assay und quantitativ mit Hilfe der Cell-Hesion-Methode. In allen Versuchen wurden die Auswirkungen der Anaphylatoxine und ihrer rezeptorspezifischen Antagonisten untersucht. Im Rahmen dieser Versuche konnte gezeigt werden, dass eine Schädigung des Endothels mit einhergehender Einschränkung der nanomechanischen Eigenschaften sowohl über die C3a:C3aR als auch über die C5a:C5aR1-Achse vermittelt wird. Weitere Untersuchungen sind nötig, um den Stellenwert der C3a:C3aR- als auch der C5a:C5aR1-Achse im Rahmen des akuten Myokardinfarktes herauszuarbeiten. Die Anwendung spezifischer Rezeptorantagonisten konnte diese Effekte stellenweise abschwächen. Das vorherrschende Wissen um den hohen Stellenwert der Komplementaktivierung im Rahmen der Endothelschädigungen nach einem akuten Myokardinfarkt unterstreicht den potenziellen therapeutischen Ansatz, der sich aus einer Blockierung verschiedener Komplementfaktoren oder Anaphylatoxinen ergibt.
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    Health effects of single shocks on the hand-arm system
    (2025-07-16) Corominas Cishek, Alexandra Ofelia
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    Effekte von Imatinib auf primäre humane Gehirntumoren
    (2025) Freitag, Carina
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    Investigation of mechanistic processes that regulate hypothalamic response to glucose and oxygen variability
    (2025-07-11) Srivastava, Ankita
    The hypothalamus is a central regulator of neuroendocrine responses. It plays a pivotal role in maintaining adequate levels of glucose and oxygen, both of which are essential parameters for the brain’s homeostatic function. Thereby, hypothalamic dysfunction is associated with severe neuroendocrine consequences such as diabetes mellitus (DM), where the latter is mainly characterized by hyperglycaemia. A major disadvantage of treatment against hyperglycaemia is recurrent hypoglycaemia that leads to hypoglycaemia unawareness (HU), the pathogenesis of which remains to be elucidated. Moreover, DM-associated neurological dysfunction manifests as diabetic neuropathy, the implications of which remain to be fully characterized. This thesis investigates the mechanistic processes governing hypothalamic responses to glucose and oxygen variability, focusing on hypoglycaemia-induced neuropathy. Various in-vitro studies have been employed to decipher the molecular and translational mechanisms behind hypothalamic dysfunction subjected to variable glucose and oxygen concentrations. Since hypoxia-inducible factor-1α is a key regulator of both oxygen homeostasis and glucose metabolism, it was hypothesized to mediate the hypothalamic response to glucose and oxygen variability under the physiological oxygen concentration of the brain. Intriguing findings from primary and immortalized microglial cells debunked the proposed hypothesis. They revealed the NF-κB pathway as potential regulator of these responses, suggesting novel avenues for targeting hypoglycaemia-induced neuroinflammation. Furthermore, analysing hypothalamic neuronal responses to glucose variability implicated autophagy in the pathogenesis of hypoglycaemia-associated autonomic failure and revealed FOS as a potential regulator of these responses. The unique upregulation of angiotensin 1 converting enzyme-2 in hypothalamic neurons under glucose variability provided critical insights into the neurological manifestations of COVID-19 and its susceptibility to patients with DM, emphasizing the need for strict glycaemic control in this population. Collectively, these outcomes have achieved the primary purpose of advancing the current understanding of glucose and oxygen-induced neurological impairments, whilst offering novel insights into neuroendocrine regulation governed by the hypothalamus.
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    Role of IL-5 in airway remodeling in severe asthma
    (2025) Abujabal, Rola A. Y.
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    Die Bedeutung der Anaphylatoxine C3a und C5a sowie ihrer Rezeptoren in CD4+ TH-Zellen für die Entwicklung des allergischen Asthma bronchiale
    (2025) Eurich, Benjamin
    Das Asthma bronchiale ist eine chronisch–entzündliche Atemwegserkrankung mit weltweit hoher Prävalenz. Die allergische Unterform ist gekennzeichnet durch eine Sensibilisierung gegen Aeroallergene und eine Assoziation zwischen Allergenexposition und dem Auftreten der respiratorischen Beschwerden, die durch bronchiale Hyperreagibilität und/oder reversible Atemwegsobstruktion ausgelöst wird. Dabei führt das Aeroallergen im Rahmen der Sensibilisierungsphase über die Interaktion von konventionellen dendritischen Zellen mit CD4+ TH–Zellen zu einer maladaptiven TH2– und TH17–Immunantwort mit Bildung spezifischer IgE–Antikörper, die an den IgE–Rezeptor von residenten Mastzellen binden. Bei erneuter Allergenexposition kommt es in der Effektorphase zur inadäquaten Ausschüttung von Entzündungsmediatoren mit konsekutiven histologischen Veränderungen und klinischen Symptomen. Die Anaphylatoxine C3a und C5a, die durch systemische, lokale und intrazelluläre Komplementaktivierung gebildet werden, modulieren über ihre jeweiligen Rezeptoren C3aR bzw. C5aR1 und C5aR2 Entzündungsaktivität an der Schnittstelle zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem. Für C5a ist während der Sensibilisierungsphase ein protektiver Effekt hinsichtlich der Entwicklung einer maladaptiven TH2–Immunantwort auf Ebene der Interaktion von DZ und T–Zellen bekannt, in der Effektorphase führt C5a jedoch zu vermehrt Atemwegsinflammation und –hyperreagibilität. In einem adoptiven Transfermodell von mit Ovalbumin bzw. Hausstaubmilbenextrakt stimulierten aus murinem Knochenmark gewonnenen dendritischen Zellen, bei denen die jeweiligen Anaphylatoxinrezeptoren genetisch ausgeschaltet waren, konnten die für die Sensibilisierungsphase festgestellten C5aR1–vermittelten protektiven Effekte jedoch nicht auf einen direkten Einfluss dieser Antigen–präsentierenden Zellen zurückgeführt werden und auch die C3aR1– und C5aR2–vermittelten pro–inflammatorischen Effekte nur teilweise (für C5aR2). Für C3ar1–/– C5ar1–/––Mäuse war die Induktion von regulatorischen T–Zellen in naiven murinen CD4+ TH–Zellen in vitro und in vivo (nach Immunisierung mit Ovalbumin) vorbeschrieben. Bei bekannter Expression der Anaphylatoxinrezeptoren auf humanen CD4+ TH–Zellen sollte im Rahmen meiner Dissertation untersucht werden, wie die Anaphylatoxine C3a und C5a sowie deren Rezeptoren C3aR, C5aR1 und C5aR2 die T–Zell–Aktivierung und Polarisierung der TH–Zellantwort im Mausmodell des Hausstaubmilben–induzierten experimentell–allergischen Asthma bronchiale regulieren, um so mögliche Therapietargets zu identifizieren. Angesichts der kontroversen Diskussionen bezüglich der Expression von Anaphylatoxinrezeptoren auf murinen CD4+ TH–Zellen sollte diese zu unterschiedlichen Zeitpunkten der T–Zell–Aktivierung und unter verschiedenen Stimulationsbedingungen in vitro sowie in vivo untersucht werden. Weder in naiven noch mit Antikörpern gegen CD3 und CD28 sowie Zusatz von IL-2 stimulierten CD4+ TH–Zellen der Milz von BALB/c– und C57BL/6–Mäusen oder in Kokultur mit CD11c+ aus murinem Knochenmark gewonnenen dendritischen Zellen war eine Anaphylatoxinrezeptor–Expression festzustellen (für C5aR1 auf Protein– und mRNA–Level, für C3aR und C5aR2 ausschließlich auf mRNA–Ebene bei fehlenden validen Antikörpern). Der C5aR1 konnte auch in CD4+ TH–Zellen einer GFP–C5aR1–Knock–in–Maus in vitro sowie in einem experimentell–allergischen in–vivo–Modell nicht nachgewiesen werden. Bei der Verwendung des etablierten C5aR1–Antikörpers (Klon 20/70) konnte dabei eine zuvor unbekannte Kreuzreaktivität mit einem Epitop auf apoptotischen CD4+ TH–Zellen festgestellt werden. Auch bei einem kommerziell verfügbaren polyklonalen und einem monoklonalen intrazellulären C5aR2–Antikörper (Klon 468705) konnte eine Kreuzreaktivität detektiert werden. In CD4+ TH–Zellen von C3ar1–/– C5ar1–/––Mäusen zeigte sich im Hausstaubmilben–induzierten experimentell–allergischen Asthma bronchiale keine Induktion von regulatorischen T–Zellen. Diese Erkenntnisse unterstreichen, dass die Evaluation von Anaphylatoxinrezeptor–Expression entweder mittels Reporter–Knock–in–Mäusen oder etablierter monoklonaler Antikörper unter Kontrolle mit entsprechenden Knock–out–Mäusen und zusätzlicher Untersuchung der mRNA–Expression per qPCR erfolgen sollte. Erklärungen für die von wenigen Arbeitsgruppen detektierte Anaphylatoxinrezeptor–Expression in murinen CD4+ TH–Zellen könnten zudem eine Kontext–abhängige Genexpression sein, z. B. aufgrund des umgebenden Milieus, außerdem eine Expression in bestimmten CD4+ TH–Zell–Subtypen, Unterschiede im intestinalen Mikrobiom oder (epi)genetische Differenzen der verwendeten Mausstämme aufgrund von genetischem Drift und Shift. Eine Ursache für die Unterschiede in der Expression der Anaphylatoxinrezeptoren zwischen humanen und murinen CD4+ TH–Zellen könnte das Fehlen von CD46 oder eines funktionellen Äquivalents in der Maus sein, zudem das Fehlen von intrazellulären C5–Speichern in murinen CD4+ TH–Zellen, welche beim Menschen zur Aktivierung des NLRP3–Inflammasoms führen. Die bisher weder durch Anaphylatoxinrezeptor–Signaltransduktion in KMDZ noch in CD4+ TH–Zellen erklärten protektiven Effekte von C5a/C5aR1–Signalgebung und pro–inflammatorischen Effekte via C5a/C5aR2– bzw. C3a/C3aR–Signalübertragung in Bezug auf die Entwicklung eines asthmatischen Phänotyps könnten durch Unterschiede in den durch pulmonale DZ und KMDZ verursachten asthmatischen Phänotypen bedingt sein, zudem sollten die regulierenden Einflüsse der Anaphylatoxinrezeptor–Signaltransduktion in Antigen–präsentierenden sowie weiteren in der Lunge vorkommenden Zellen hinsichtlich der Entstehung und Ausprägung des allergischen Asthma bronchiale genauer untersucht werden, z.B. mit konditionellem Knock–out der Anaphylatoxinrezeptoren in bestimmten pulmonalen Zellen von Anaphylatoxinrezeptor–Reporter–Knock–in–Mäusen, bei denen das jeweilige Anaphylatoxinrezeptor–Gen mit loxP–Erkennungssequenzen flankiert ist. Um in der Zukunft spezifische therapeutische Zielstrukturen für die Behandlung des allergischen Asthma bronchiale im Bereich der Anaphylatoxinrezeptor–Signaltransduktion zu finden, wird es wichtig sein, sowohl im Menschen als auch in der Maus die Expressionsmuster der Anaphylatoxinrezeptoren unter Steady–State– als auch inflammatorischen Bedingungen genau zu charakterisieren und die Auswirkungen der Unterbindung einer Signalübertragung über die Anaphylatoxinrezeptoren weiter zu untersuchen.
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    Identifikation und Auftreten von Substanzgruppierungen in der Drogenanalytik
    (2025-01-21) Mähler, Julietta Ursula
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    Correlation of the SD-OCT staging system for glaucoma severity with intraocular and systemic endothelin-1 concentration and ocular blood flow impairment measured by OCT-angiography
    (2025) Schopmeyer, Lasse
    Introduction: This dissertation aimed to investigate the correlation between optical coherence tomography angiography (OCT-A) parameters, specifically vessel density (VD) in the optic nerve head (ONH) and foveal regions of glaucoma patients with the levels of the potent vasoconstrictor endothelin 1 (ET-1) and its precursor big ET-1 in both plasma and aqueous humour (AqH). Furthermore, the compatibility of OCT-A parameters with the optical coherence tomography (OCT) glaucoma staging system (OCT-GSS), previously validated only for OCT measurements, was explored. Materials and Methods: This prospective monocenter study included adult patients undergoing elective cataract or glaucoma surgery. Intraoperatively gathered AqH and plasma were collected from glaucoma patients and control patients. Glaucoma diagnosis was confirmed or excluded through medical history, intraocular pressure assessment, fundoscopy and spectral domain (SD) OCT imaging. Exclusion criteria encompassed low-quality imaging, systemic disease, vasoactive medication usage, as well as previous ophthalmologic surgery, except posterior chamber lens implantation, laser trabeculoplasty or laser iridotomy more than six months ago. ET-1 and big ET-1 levels were quantified using Enzyme-Linked-Immunosorbent-Assay (ELISA) and multiplex immunoassays, respectively. Protein levels were determined using the Bradford protein assay. Descriptive statistics were applied for dataset exploration, followed by linear correlation analysis. A multivariable regression analysis was subsequently conducted with appropriate variables. Results: Significantly elevated levels of ET-1 in both plasma and AqH were observed in glaucoma patients compared to the control group. Significant correlations were identified between plasma ET-1 levels and various OCT-A VD parameters in the ONH and foveal regions. No correlations were found for Big ET-1 levels. The OCT-GSS exhibited significant correlations with several OCT-A VD parameters, including the VD of the entire ONH and the VD of the entire macula superficial vascular plexus (SVP). Discussion: The detected correlations between plasma ET-1 levels and OCT-A parameters suggest a potential novel diagnostic criterion for early detection and assessment of glaucomatous damage, potentially surpassing the capabilities of SD-OCT. The findings support the theory of a systemic pathology in primary open-angle glaucoma (POAG), rather than the concept of a local disease. The correlation of OCT-A parameters with the OCT-GSS suggests that integrating OCT-A analysis into this staging system could potentially enable enhanced early detection and greater sensitivity.
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