Aparecium: Revealing the role of the zona incerta in central thyroid hormone action
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2025
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Zusammenfassung
The importance of thyroid hormones (THs) for regulation of body temperature and energy metabolism as well as brain functions such as mood is well established. This is most evident in hypo- or hyperthyroidism, which have severe consequences on these parameters. THs exert their effects via thyroid hormone receptors α (TRα) and β (TRβ). Similar to altered ligand availability, mutations in these receptors lead to several deficits, such as defaults in neuronal development and regulation of body temperature, as well as psychomotor alterations. However, it often remains unknown whether defects are caused by TH actions directly on tissue level or centrally in the brain, and in the latter case, which brain regions mediate the central effects of THs. To address this question, PET/CT scans of mice undergoing treatment with T3 were conducted and showed activation of the Zona Incerta (ZI), a region of the subthalamus, indicating its role in mediating effects of THs. To further investigate the effect of THs in the ZI, TH signalling was inhibited by introducing a dominant-negative TRα1 via adeno-associated virus (AAV) injection into the ZI. In a separate set up, inhibition was specific to dopaminergic neurons by injecting the AAVs into tyrosine hydroxylase-Cre mice. Analysing these mice revealed that inhibited TH signalling in the ZI caused an increase in basal metabolic rate (BMR) with increased fasting weight loss without affecting body temperature. In addition, it resulted in a chronic stress-like state, in which serum corticosterone was elevated, and a partial anxiety phenotype was present, as habituation to stressful situations was impaired. However, none of these effects were observed in the conditional model, demonstrating that they were not mediated by dopaminergic neurons. Taken together, the study identifies a new brain region for central actions of THs, the ZI, and implicate it as a key brain region in TH-meditated control of behaviour and energy metabolism.
Beschreibung
Die Bedeutung der Schilddrüsenhormone für die Regulierung der Körpertemperatur und des Energiestoffwechsels sowie für Gehirnfunktionen wie die Stimmungslage, ist allgemein bekannt. Am deutlichsten wird dies bei Hypo- oder Hyperthyreose, welche schwerwiegende Folgen für diese Parameter haben. Schilddrüsenhormone üben ihre Wirkung über die Schilddrüsenhormonrezeptoren α und β aus. Ähnlich wie eine veränderte Ligandenverfügbarkeit führen Mutationen in diesen Rezeptoren zu verschiedenen Defiziten, wie Störungen der neuronalen Entwicklung und der Körpertemperaturregulierung sowie psychomotorische Veränderungen. Es ist jedoch oft nicht bekannt, ob die Defekte durch Schilddrüsenhormon-Wirkungen direkt auf Gewebeebene oder zentral im Gehirn verursacht werden und, im letzteren Fall, welche Gehirnregionen die zentralen Wirkungen der Schilddrüsenhormone vermitteln. Um diese Frage zu klären, wurden PET/CT-Scans von Mäusen durchgeführt, die mit T3 behandelt wurden. Diese zeigten eine Aktivierung der Zona Incerta (ZI), einer Region des Subthalamus, was auf deren Rolle bei der Vermittlung der Wirkungen von Schilddrüsenhormonen hinweist. Um die Wirkung von Schilddrüsenhormonen in der ZI weiter zu untersuchen, wurde die Schilddrüsenhormon-Signalübertragung gehemmt, indem ein adeno-assoziiertes Virus (AAV), welches einen dominant-negativen TRα1 exprimiert, in die ZI injiziert wurde. In einer separaten Versuchsanordnung wurde die Hemmung spezifisch für dopaminerge Neuronen durchgeführt, indem die AAVs in tyrosin hydroxylase-Cre-Mäuse injiziert wurden. Die Analyse dieser Mäuse ergab, dass die Hemmung der Schilddrüsenhormon-Signalübertragung in der ZI zu einem Anstieg des Grundumsatzes mit erhöhtem Nüchterngewichtsverlust führte, ohne die Körpertemperatur zu beeinflussen. Darüber hinaus führte dies zu einem chronisch stressähnlichen Zustand, bei dem das Serumcorticosteron erhöht war und zu einem partiellen Angstphänotyp, da die Gewöhnung an Stresssituationen beeinträchtigt war. Keine dieser Wirkungen wurde jedoch im konditionalen Modell beobachtet, was beweist, dass sie nicht durch dopaminerge Neuronen vermittelt werden. Insgesamt identifiziert die Studie eine neue Gehirnregion für zentrale Wirkungen von Schilddrüsenhormonen, die ZI, und deutet darauf hin, dass es sich dabei um eine Schlüsselregion des Gehirns für die Schilddrüsenhormon-vermittelte Kontrolle von Verhalten und Energiestoffwechsel handelt.
Schlagwörter
thyroid hormones, thyroid hormone receptor alpha (TRα1), Zona Incerta, energy metabolism, basal metabolic rate, adeno-associated virus (AAV), stress, behavioural neuroscience
Zitierform
Institut/Klinik
Institut für Experimentelle Endokrinologie