Immunmodulation der chronischen Otitis media

Abstract

Die chronische Otitis media stellt eine der häufigsten Erkrankungen des Ohres dar und ist somit einer der wichtigsten Gründe für einen erworbenen und vermeidbaren Hörverlust. Die klinische Manifestation reicht vom Hörverlust über vestibuläre Dysfunktion und Fazialisparese bis hin zu intrakraniellen Komplikationen mit letalen Folgen. Die Pathogenese ist bis heute nicht vollständig geklärt, und es wird derzeit von einer multifaktoriellen Ätiologie ausgegangen. Eine wesentliche Rolle kommt hierbei dem angeborenen Immunsystem und seiner Reaktion auf Pathogene zu. Die häufigsten bakteriellen Erreger einer akuten Otitis media sind Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae bzw. Pseudomonas aeroginosa und Staphylococcus aureus bei Chronifizierung, vorausgegangene virale Infektionen der oberen Atemwege erhöhen die Inzidenz einer Otitis media und anschließende Chronifizierung. Die fortschreitenden entzündlich-destruierenden Prozesse führen hierbei zur Zerstörung sensibler Strukturen des Mittelohres sowie darüberhinausgehend umgebender Strukturen. Die derzeitige Therapie der chronischen Otitis media besteht aus topischen und systemischen Antibiotika, Verbesserung der Mittelohrbelüftung durch Paukenröhrchen und schlussendlich einer sanierenden mikrochirurgischen Ohroperation. Auf Grund der zentralen Bedeutung des angeborenen Immunsystems in der Pathogenese der chronischen Otitis media untersuchten die folgenden 3 Arbeiten die Netzwerke des angeborenen Immunsystems der Mittelohrschleimhaut im Hinblick möglicher neuer immunologischer Therapieansätze. Die Untersuchungen erfolgten an Mausmodellen, menschlichen Gewebeproben und Zellkulturen menschlicher Mittelohrschleimhaut. Hierbei kamen histologische und immunhistochemische Untersuchungen, Gen-Microarray, MTT-Assay und PCR-Diagnostik zur Anwendung. Die erste Arbeit widmete sich der Rolle von TNFα in chronischer Otitis media epitympanalis (Cholesteatom). In die Untersuchung wurden sowohl ein TNF-defizientes Mausmodell als auch die Analyse der Expression von Genen und Effektormolekülen der TNFα-Signalkaskade an menschlichen Gewebeproben eingeschlossen. Es konnte gezeigt werden, dass TNFα sowohl inflammatorisch als auch apoptotisch reguliert und somit einen möglichen Ansatzpunkt für eine gezielte medikamentöse Therapie darstellen könnte. Dieser Arbeit schloss sich eine umfassendere Untersuchung der verschiedenen Netzwerke des angeborenen Immunsystems an. Neben verschiedenen Mausmodellen und weiterer Genexpressionsanalysen erfolgten Untersuchungen an einer Zellkultur menschlicher Mittelohepithelzellen. Die resultierende Darstellung des komplexen Netzwerks des angeborenen Immunsystems ermöglicht die Erklärung von Unterschieden im Erscheinungsbild der chronischen Otitis media und Ansatzpunkte für mögliche weitere pharmakologische Therapien. Die dritte Arbeit fokussierte sich auf die Prozesse des angeborenen Immunsystems in Bezug auf das Epithel des Mittelohres als erste Abwehrbarriere. Es konnten, basierend auf den entwicklungsgeschichtlich divergenten Ursprüngen, Unterschiede in der Transformation und Verteilung von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems dargestellt werden. Das Epithel könnte damit die entscheidende Schaltstelle für pharmakologische Therapieansätze darstellen. Erfolgreich konnten mit diesen Arbeiten wichtige Signalwege des angeborenen Immunsystems der Mittelohrschleimhaut in Folge eines Pathogenkontakt dargestellt werden. Dieses regulatorische Netzwerk mit seinen aktivierenden und hemmenden Steuerungsmechanismen bietet eine vielfältige Möglichkeit für pharmakologische Therapieansätze um entzündungsfördernde Signale zu reduzieren oder die negative Regulation zu verbessern.