Multidrug resistance, population structure, and epidemiology of Mycobacterium tuberculosis complex strains from West Africa
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2025-02-25
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Zusammenfassung
Tuberculosis (TB) remains a global public health challenge, impacting millions of individuals and placing a substantial burden on healthcare systems worldwide. The causative agents of TB, Mycobacterium tuberculosis complex (MTBC) strains, engage in a complex interplay of factors that influence its transmission, evolution, and the emergence of drug-resistant strains. Despite commendable progress in TB control efforts, the persistent threat of multidrug-resistant TB(MDR-TB), characterized by resistance to both isoniazid (INH) and rifampicin (RIF), has significantly complicated treatment protocols.
Recent recommendations by the World Health Organization (WHO) advocate for a new all-oral 6-month regimen to address MDR-TB. However, concerns arise with the development of resistance to fluoroquinolones (FQs) and bedaquiline (BDQ), potentially jeopardizing the regimen's efficacy. Documented outbreaks of MTBC strains, particularly of MDR strains, underscore the urgency of monitoring the transmission of MTBC strains, as it can impact diagnostics and treatment strategies in affected regions. Specific strains within MTBC lineages may exhibit unique traits, such as varying minimum inhibitory concentrations (MIC) or inherent resistance to specific drugs. Understanding the circulating MTBC strains in a country, their drug resistance profiles, and their evolutionary dynamics is imperative for effective TB management.
To close these knowledge gaps, this thesis seeks to explore the multifaceted landscape of TB through epidemiological, molecular, and clinical perspectives. The research aims to unravel the genomic intricacies of MTBC strains, by investigating the transmission dynamics of rifampicin-resistant (RR)/MDR-TB in Sierra Leone and exploring the transmission dynamics and drug resistance patterns of the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. By shedding light on these aspects, this thesis seeks to contribute to enhanced diagnostics and more effective treatment strategies and ultimately support the global mission to eradicate TB.
In the study on RR/MDR-TB in Sierra Leone, whole genome sequencing (WGS) revealed high levels of drug resistance, with one in four strains being resistant to all first-line anti-TB drugs. While no FQ resistance was detected, five strains exhibited resistance to BDQ/clofazimine (CFZ) due to mutations in the Rv0678 gene. The study also revealed a greater diversity of drug resistance mutations, including borderline INH and RIF resistance mutations, which can potentially influence treatment options. The high cluster rate of over 40% indicated ongoing transmission of RR/MDR-TB strains, contributing to the burden of RR/MDR-TB in the country. Analysis of the 238 MTBC strains revealed a high diversity of strains in Sierra Leone. The presence of six major lineages (L) of MTBC strains (L1= 4%, L2 = 9%, L3= 0.8%, L4= 62%, L5= 2.9% and L6= 21%) were identified in Sierra Leone. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains constitute 56%, while Mycobacterium africanum (Maf) L6 strains, account for 21% of MDR MTBC strains, which suggest a longitudinal outbreak with specific branches exhibiting resistance to multiple drugs, including BDQ/CFZ. Despite the high diversity, strains of certain sublineages 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T and 2.2.1 Beijing Ancestral 3 and 6.3.3 West Africa 2 were implicated in the ongoing MDR transmissions.
The global population structure and phylogeography of strains of the Cameroon sublineage were also investigated using WGS. The strains were classified into eight distinct clades, with strains originating from 24 countries across Africa, Asia, Australia, and Europe. A fourth of the strains were identified as transmission strains. The strains of two clades, C.5 and C.8, exhibited high clustering rates, indicating higher transmission potential. Drug resistance was also observed, with over 10% of the strains classified as MDR. The strains remained susceptible to BDQ/CFZ, except for two strains displaying resistance.
Overall, these findings contribute to a comprehensive understanding of the transmission dynamics and drug resistance patterns of MTBC strains in Sierra Leone and the sublineage 4.6.2.2 Cameroon. The clades of strains that were defined, clusters, and global distribution emphasize the role of migration in the spread of these strains locally and beyond Africa. The insights gained from this research can inform and improve TB surveillance and control measures, both within Sierra Leone, West Africa, and in other parts of the world where the Cameroon sublineage strains have been identified.
Beschreibung
Tuberkulose (TB) ist nach wie vor eine globale Herausforderung für die öffentliche Gesundheit, von der Millionen von Menschen betroffen sind und die eine erhebliche Belastung für die Gesundheitssysteme weltweit darstellt. Die Erreger der Tuberkulose, Mycobacterium tuberculosis Komplex (MTBK) Stämme, stehen in einem komplexen Zusammenspiel von Faktoren, die ihre Übertragung, ihre Evolution und das Auftreten medikamentenresistente Stämme beeinflussen. Trotz lobenswerter Fortschritte bei der Tuberkulosebekämpfung hat die anhaltende Bedrohung durch mehrfach medikamentenresistente Tuberkulose (multidrug resistant tuberculosis, MDR-TB), die durch eine Resistenz sowohl gegen Isoniazid (INH) als auch gegen Rifampicin (RIF) gekennzeichnet ist, die Behandlungsprotokolle erheblich erschwert.
Jüngste Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sprechen sich für eine neue, rein orale 6-Monats-Therapie zur Behandlung von MDR-TB aus. Es sind jedoch Bedenken angesichts der Entwicklung von Resistenzen gegen Fluorchinolone (FQs) und Bedaquilin (BDQ) aufgekommen, die die Wirksamkeit des Regimes gefährden könnten. Dokumentierte Ausbrüche von MTBK-Stämmen, insbesondere von MDR-Stämmen, unterstreichen die Dringlichkeit der Überwachung der Übertragung von MTBK-Stämmen, da dies Auswirkungen auf die Diagnostik und Behandlungsstrategien in den betroffenen Regionen haben kann. Bestimmte Stämme innerhalb der MTBK-Linien können einzigartige Eigenschaften aufweisen, wie z.B. unterschiedliche minimale Hemmkonzentrationen (minimum inhibitory concentration, MIC) oder eine inhärente Resistenz gegen bestimmte Medikamente. Das Verständnis der in einem Land zirkulierenden MTBK-Stämme, ihrer Resistenzprofile und ihrer Entwicklungsdynamik ist für ein wirksames TB-Management unerlässlich.
Um diese Wissenslücken zu schließen, strebt diese Arbeit danach, die facettenreiche Landschaft der TB aus epidemiologischer, molekularer und klinischer Sicht zu untersuchen. Die Forschung zielt darauf ab, die genomischen Feinheiten von MTBK-Stämmen zu entschlüsseln, indem die Übertragungsdynamik von Rifampicin-resistenter (RR)/MDR-TB in Sierra Leone analysiert wird und die Übertragungsdynamik sowie die Arzneimittelresistenzmuster der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon untersuchtwerden. Durch die Aufklärung dieser Aspekte soll diese Arbeit zu einer verbesserten Diagnostik und wirksameren Behandlungsstrategien beitragen und letztlich die globale Mission zur Ausrottung der TB unterstützen.
In der Studie über RR/MDR-TB in Sierra Leone ergab die Ganzgenomsequenzierung (whole genome sequencing, WGS) ein hohes Maß an Medikamentenresistenz, wobei einer von vier Stämmen gegen alle Erstlinien-Anti-TB-Medikamente resistent war. Während keine FQ-Resistenz festgestellt wurde, wiesen fünf Stämme aufgrund von Mutationen im Rv0678-Gen eine Resistenz gegen BDQ/Clofazimin (CFZ) auf. Die Studie deckte auch eine größere Vielfalt an Resistenzmutationen gegen Medikamente auf, einschließlich grenzwertiger INH- und RIF-Resistenzmutationen, die möglicherweise die Behandlungsmöglichkeiten beeinflussen. Die hohe Cluster-Rate von über 40% deutet auf eine anhaltende Übertragung von RR/MDR-TB-Stämmen hin und trägt zur Belastung durch RR/MDR-TB im Land bei. Die Analyse der 238 MTBK-Stämme ergab eine hohe Diversität der Stämme in Sierra Leone. In Sierra Leone wurde das Vorkommen von sechs Hauptlinien (L) von MTBK-Stämmen (L1= 4%, L2= 9%, L3= 0,8%, L4= 62%, L5= 2,9% und L6= 21%) festgestellt. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) Stämme machen 56% aus, während Mycobacterium africanum (Maf) Stämme der Linie 6 21% der MDR-MTBK-Stämme ausmachen, was auf einen langristigen Ausbruch mit spezifischen Zweigen hindeutet, die Resistenz gegen mehrere Medikamente, einschließlich BDQ/CFZ, aufweisen. Trotz der hohen Diversität sind die Stämme bestimmter Unterlinien 4.1.2.1. Haarlem, 4.8 mainly T und 2.2.1 Beijing Ancestral 3 und 6.3.3 West Africa 2 in die laufende MDR-Übertragung involviert.
Die globale Populationsstruktur und die Phylogeographie der Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon wurden ebenfalls mittels WGS untersucht. Die Stämme wurden in acht verschiedene Gruppen eingeteilt, wobei die Stämme aus 24 Ländern in Afrika, Asien, Australien und Europa stammen. Ein Viertel der Stämme wurde als Übertragungsstämme identifiziert. Die Stämme von zwei Gruppen, C.5 und C.8, wiesen hohe Clusterungs raten auf, was auf ein höheres Übertragungspotenzial hindeutet. Es wurde auch Medikamentenresistenz beobachtet, wobei über 10% der Stämme als MDR eingestuft wurden. Mit Ausnahme von zwei Stämmen, die eine Resistenz aufwiesen, blieben die Stämme gegenüber BDQ/CFZ empfindlich.
Insgesamt tragen diese Ergebnisse zu einem umfassenden Verständnis der Übertragungsdynamik und der Medikamentenresistenzmuster von MTBK-Stämmen in Sierra Leone und der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon bei. Die Gruppen von Stämmen, die definiert wurden, Cluster und die globale Verteilung unterstreichen die Rolle der Migration bei der Verbreitung dieser Stämme vor Ort und über Afrika hinaus. Die aus dieser Untersuchung gewonnenen Erkenntnisse können die Tuberkuloseüberwachung und -bekämpfung sowohl in Sierra Leone und Westafrika als auch in anderen Teilen der Welt, in denen Stämme der Unterlinie 4.6.2.2 Cameroon identifiziert wurden, beeinflussen und verbessern.
Schlagwörter
Tuberculosis, Multidrug resistance, Cameroon strains, Sierra Leone, West Africa, Mycobacterium tuberulosis complex strains, MTBC, Phylogeny, Bedaquiline resistance, Mutations, Beijing strains, Mycobacterium africanum, Transmission, mainly T
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Institut/Klinik
Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum