Einfluss genetisch gesenkter Ceramid-Spiegel durch Einführung der lace8 -Mutation auf den pink1-Phänotyp von Drosophila melanogaster

Abstract

Das PINK1-assoziierte Parkinson-Syndrom geht mit mitochondrialer Dysfunktion, oxidativem Stress und gestörter mitochondrialer Qualitätskontrolle einher. Gleichzeitig rückt der Sphingolipidstoffwechsel zunehmend in den Fokus neurodegenerativer Erkrankungen. Ceramid erscheint als zentrales Bestandteil des Sphingolipidstoffwechsels besonders relevant, da es mitochondriale Funktionsparameter, apoptotische Signalwege und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies beeinflusst und damit zentrale pathophysiologische Mechanismen berührt, die auch im Kontext einer PINK1-Dysfunktion eine Rolle spielen.

Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob eine genetische Reduktion der Ceramid-Synthese den pink1-Phänotyp in Drosophila melanogaster moduliert. Hierzu wurde die hypomorphe lace8-Mutation, die die Aktivität der Serin-Palmitoyltransferase reduziert, in pink1-mutante Fliegen eingeführt. Anschließend wurden Parameter der mitochondrialen Funktion und des oxidativen Stresses analysiert.

Die Reduktion der Ceramid-Synthese führte zu erhöhter ATP-Produktion, verbesserter Flugfähigkeit, gesteigerter Komplex-I-Aktivität, verminderter ROS-Produktion und reduzierter mitochondrialer Aggregation. Insgesamt deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine Senkung der Ceramid-Spiegel wesentliche Aspekte der mitochondrialen Dysfunktion im pink1-Phänotyp abschwächen kann. Der Ceramid-Stoffwechsel stellt damit einen potenziell relevanten Modulator PINK1-assoziierter mitochondrialer Pathomechanismen dar.