Auswirkungen der Komplementfaktoren C3a und C5a auf die endotheliale Glykokalyx im Rahmen des akuten Myokardinfarkts

Abstract

In der vorliegenden Arbeit werden die Auswirkungen der Komplementfaktoren C3a und C5a auf die endotheliale Glykokalyx im Rahmen des akuten Myokardinfarkts untersucht. Die Glykokalyx ist die negativ geladene, bürstenartige Schicht, die das Endothel aller Gefäße im menschlichen Körper bedeckt. Sie spielt eine zentrale Rolle als Barriere zwischen Blut und Gewebe und hat einen großen Einfluss auf die Steuerung von Körperfunktionen, wie die Blutdruckregulation und Immunantwort. Im Rahmen von Ischämie/Reperfusion, wie es sie im Fall eines akuten Myokardinfarktes gibt, können zahlreiche lokale und systemische Schäden beobachtet werden. Einige von ihnen betreffen die endotheliale Glykokalyx. Dies geschieht u.a. durch Freisetzung von Zytokinen. Eine weitere Folge ist die systemische Aktivierung des angeborenen Immunsystems mit dem Komplementsystem und daraus resultierender Bildung der Anaphylatoxine C3a und C5a. Diese führen zu einem messbaren Endothelschaden. Zum ersten Mal wurden in dieser Arbeit die Konformation und nanomechanischen Eigenschaften der Glykokalyx nach Schädigung durch C3a und C5a quantifiziert. Dazu wurde die Konformation mittels Rasterkraft-Mikroskopie (Atomic-Force-Microscopy, AFM) bestimmt. Funktionelle Schäden wurden zudem mittels Messung der immunvermittelten Monozytenadhäsion quantifiziert. Dies erfolgte mittels Monozyten-Adhäsions-Assay und quantitativ mit Hilfe der Cell-Hesion-Methode. In allen Versuchen wurden die Auswirkungen der Anaphylatoxine und ihrer rezeptorspezifischen Antagonisten untersucht. Im Rahmen dieser Versuche konnte gezeigt werden, dass eine Schädigung des Endothels mit einhergehender Einschränkung der nanomechanischen Eigenschaften sowohl über die C3a:C3aR als auch über die C5a:C5aR1-Achse vermittelt wird. Weitere Untersuchungen sind nötig, um den Stellenwert der C3a:C3aR- als auch der C5a:C5aR1-Achse im Rahmen des akuten Myokardinfarktes herauszuarbeiten. Die Anwendung spezifischer Rezeptorantagonisten konnte diese Effekte stellenweise abschwächen. Das vorherrschende Wissen um den hohen Stellenwert der Komplementaktivierung im Rahmen der Endothelschädigungen nach einem akuten Myokardinfarkt unterstreicht den potenziellen therapeutischen Ansatz, der sich aus einer Blockierung verschiedener Komplementfaktoren oder Anaphylatoxinen ergibt.